2017年8月，丹麦奥胡斯大学的LS Kristensen等人在Oncogene杂志发表题为：Circular RNAs in cancer: opportunities and challenges in the field 的综述文章（图1），总结分析了与癌症相关的circRNAs。

图：circRNA的剪接模式

circRNA在癌症中的潜在作用

a.miRNA海绵或诱捕物

miRNAs是几乎所有人类癌症的发病机制中的重要参与者。因此，circRNAs作为miRNA的活性调节剂可能参与癌症。迄今为止只有少数circRNAs与单个miRNA的多个结合位点被发现。因此大多数circRNAs可能有除调节miRNA外的其他的功能。越来越多的circRNAs被证实在癌症中具有miRNA抑制功能。
b.影响剪接和转录

外显子-内含子circRNAs已被证明与RNA聚合酶II通过U1 snRNP作用，增强其母基因的转录。许多基因的剪接和转录也可以通过正向剪接和反向剪接之间的竞争间接调控。这可能是影响circRNA和典型线性剪接之间平衡的一大未知因素。

c.蛋白支架

对酶与底物结合基序的circRNAs可以作为支架促进共定位和反应动力学。

d.蛋白海绵或诱捕物

和RNA结合蛋白结合，从而调节它们的活性。

e.翻译功能

一些内源性circRNAs含有AUG位点和IRES，但目前对于circRNAs在体内进行翻译的证据有限。已经表明一些circRNAs在一定的条件下会在某些组织中翻译，但这种关联性尚未在癌症中显现。

图3--circRNA在癌症中的潜在作用

与癌症密切相关的circRNAs和他们可能的功能

图4--与癌症相关的circRNAs

circRNAs和癌症标志物

circRNAs 与几种癌症标志物有关，研究最多的一个 circRNA 来源于肿瘤抑制基因Foxo3。

circFoxo3 通过多种机制促进癌细胞的凋亡，抑制血管生成和细胞周期进展。

来源于 TTBK2 和 UBAP2 的 circRNA 抑制细胞凋亡。

circZNF292 与 circFoxo3  类似，通过负调控细胞周期进展来抑制肿瘤细胞生长。也有其他研究显示 circZNF292 能被缺氧环境诱导，表现出促血管生成活性。

circMYLK，可能通过血管内皮生长因子A(VEGFA)/VEGFR2的信号途径促进血管生成。

circITCH，通过 Wnt/β-Catenin信号途径负调控细胞周期和增殖。

ciRS-7，通过抑制 miR-7的活性进而增强内皮生长因子受体//RAF1/MAPK信号途径来正调控细胞周期。

circSLC30A7通过海绵作用 miR-29b家族成员进而增强CDK6的表达来促进细胞周期进展。

circMTO1通过释放被miR-9介导下调的p21来负调控细胞周期和增殖。

几种circRNAs的异常表达与后期诊断和转移相关联，一些circRNA(circZKSCAN1，circCCDC66，circKCNH1，circHIAT1)在体内和体外实验均影响转移。

很多circRNAs很可能与癌症标志物有关，因为许多研究显示circRNA的敲低或过表达对癌细胞的增殖速度有影响，但并没有进一步探索其背后的分子机制。图5

图5--绿色的circRNA有肿瘤抑制作用，黑色的circRNA有肿瘤促进作用

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整理自微信公众号：BioWorld