转自：两个小齿轮（微信公众号）

4月2日，Nucleic Acids Research在线发表了一篇题为《FOXP1 circular RNA sustains mesenchymal stem cell identity via microRNA inhibition》的重要研究。本文通讯作者是一位来自意大利的Lorenza Lazzari研究者，她是意大利最大的脐带血银行（Milano cord Blood Bank）的创始人，也是意大利首家通过国家管理局GMP认证的药物工厂（the first Italian public GMP (Good Manufacturing Practice） facility）的创始人。该团队发现circFOXP1可以通过抑制microRNA的功能维持间充质干细胞的特性。

近年来，对环状RNA（circRNA）的研究热潮日益增长，而干细胞的识别和可塑性是由主调控基因和复杂电路控制的，也包括非编码RNA。本文团队所研究的人类间充质干细胞（MSCs）是一种多能性干细胞，在培养过程中具有自我更新和分化为骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等间质衍生物的能力。那么究竟circRNA与间充质干细胞是否会有相关性，又有怎样的不解之缘呢？

首先，作者通过生物信息学的方法发现间充质干细胞（MSCs）和纤维母细胞（HSFs）中，circRNA具有独特的表达谱，并在MSCs和HSFs中找到了差异表达的93个circRNA，其中有61个变现为下调趋势，32个表现为上调趋势。于是，作者选取了上调top10，下调top3的circRNA 进行生物学研究，最终选定了circFOXP1在MSCs做进一步研究。（图1）

图一

 

 

作者构建了MSCs分化体系，为研究circFOXP1与MSCs相互关系做准备。有趣的是，在MSCs分化的过程中，circFOXP1的表达量在逐步下降，且随着MSCs分化程度越高，circFOXP1的表达量越低。于是，作者就针对MSCs分化成骨和脂肪的进程中的时间节点进行研究circFOXP1的表达情况，发现其表达量随着MSCs分化时间的递增逐步降低，且MSCs的来源不同不影响circFOXP1的表达情况，由此可见，circFOXP1可以作为MSCs的特异性的标志物。（图2）

 

 

图二

那么这样特异性的标志物是否会在MSCs中起重要作用呢？作者通过体内体外干扰circFOXP1，构建股骨坏死不可愈大鼠模型，发现si-circFOXP1会抑制MSCs分化进程，会阻碍骨修复过程。（图3）

图三

除此之外，作者还进行了机制功能的研究，通过荧光素酶报告实验发现了circFOXP1可以与miR-17/miR-127有“sponge”作用，并且miR-17/miR-127会抑制成骨分化。此外，有文献报道非经典的WNT通路与MSCs分化成骨过程密切相关。所以，作者对经典和非经典的WNT通路进行对比，发现circFOXP1可以促进非经典的WNT通路的开放，miR-17/miR-127可以促进经典WNT通路的开放。（图4）

图四

 

 综上，该研究结果为circFOXP1作为关键干细胞分子网络的看门人提供了重要证据。