转自： BioArtReports（微信公众号）

近年来，围绕“环状RNA”的研究工作越来越受到重视与关注甚至是热捧，以中科院生化细胞所陈玲玲研究员为代表的一批国内的优秀科学家近年来在“环状RNA”领域做出了系列重要的工作，然而由于“环状RNA”在生物体内功能不祥的原因，依然有许多研究同行对相关领域抱有半信半疑的态度，尽管2017年Rajewsky研究组在Science上发文表明了一类“环状RNA”在小鼠体内缺失会导致异常的神经元活性和行为障碍。围绕“环状RNA”生物学功能的研究显然需要进一步的推动。4月25日，陈玲玲课题组、杨力课题组与上海交大附属仁济医院的沈南研究组合作在Cell发表了最新的研究成果，研究揭示了环形RNA在自体免疫中的重要功能，并首次解析了环形RNA的调控作用机制。

环形RNA来自外显子反向剪接，以共价键形成闭环结构。科学家在真核生物中发现了多达几十万条环形RNA，但大部分环形RNA的功能至今不详。环形RNA分子的特殊结构使得研究存在很多难点，例如它们是如何在体内被降解的？它们的闭环结构可否使其作为一个整体发挥某种特殊的生物学功能？这些研究难点的突破将为深入理解环形RNA的生物学意义奠定基础 【1，2】。

2019年4月25日，中科院生化细胞所陈玲玲研究员与中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员以及上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究员合作在Cell上发表了题为Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity 的研究论文。首次阐述了环形RNA在细胞受病毒感染时的降解机制，及其通过形成分子内双链结构结合天然免疫因子参与抗病毒免疫的重要新功能，并揭示环形RNA低表达与自身免疫性病——系统性红斑狼疮(SLE)密切相关。该工作为环形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基础，并为自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。

在这项最新的研究中，科研人员首次发现并解析了环形RNA形成16-26 bp的双链RNA茎环结构，并以此为基础结合天然免疫因子PKR（double-stranded RNA-activated protein kinase，双链RNA依赖性蛋白激酶 ）的特性。在正常细胞状态下，参与抗病毒的PKR分子被束缚在环形RNA分子的茎环结构上，活性受到抑制，避免了过度激活引起机体的免疫反应（下图上）。而当细胞被病毒感染时，RNase L在病毒刺激下可以作用于环形RNA，将其切割降解（下图中）。而缓慢的环形RNA生成速度不足以回补这些被降解的环形RNA，PKR被释放参与到细胞的抗病毒免疫过程中。

系统性红斑狼疮是一种自体免疫疾病。研究人员对系统性红斑狼疮病人来源的外周血单核细胞分析表明，在病人体内环形RNA数量很低（上图）；而对环形RNA行使切割功能的RNase L处于弱激活状态。与之对应，天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路则在体内过度激活运转。研究人员通过技术手段增加环形RNA数量，则可以显著抑制病人来源外周血单核细胞和T细胞中的PKR活性及其下游免疫信号通路。

这些发现不仅首次揭示了环形RNA的降解途径及其特殊二级结构特征，并提示环形RNA发挥免疫调控的全新功能。相关研究进展为环形RNA代谢和功能研究奠定了重要基础，也为红斑狼疮等自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。