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 张雅文 Htology

 

急性髓细胞性白血病(AML)是儿童和成人中最常见的血液肿瘤类型之一FOXO3基因通常被认为是一种抑癌基因。Circ-Foxo3是将3’末端连接到5’末端的圆形非编码RNA。学者发现circ-Foxo3可以与Foxo3竞争与某些miRNA的结合。在这项研究中,研究人员检测了新发急性髓细胞性白血病(AML)患者中Foxo3和circ-Foxo3的表达,以探索Foxo3基因与circ-Foxo3之间的关系,并对预后进行生存分析。该研究发表在国际知名杂志《BMC cancer》上。

 

研究方法

 

实验组的骨髓(BM)样本为新发AML,而对照组则来自健康的BM供体或患有胸部创伤的患者。通过实时定量PCR在122例新发AML患者和30例对照样本中检测了Foxo3基因。在116例从头AML患者和24例对照样本中进行检测circ-Foxo3基因。用受试者工作特征曲线以区分AML患者和对照组。通过KM存分析进行Foxo3表达与总生存的关联。

 

研究结果

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表1:AML风险分层定义

 

在这项研究中,作者检测Foxo3和circ-Foxo3在对照组和新发AML患者中的表达水平。新发 AML患者中Foxo3表达水平(1.0×106-456.234,中位数1.193)明显低于对照组(0.001–49.528,中位数5.619)(P=0.009)。同时,新发AML组CIRC-FOXO3表达水平(2.8×105-5.761,中位数0.1198)也低于对照组(1.2×105-3.210,中位数0.5017)(P =0.04)

 

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图1: 通过使用RQ-PCR在健康对照和整个AML样本中测量BMNC中Foxo3和circ- Foxo3的表达。水平线表示中位数,每个点代表单个样本。

 

通过ROC曲线分析Foxo3和circ-Foxo3表达的诊断价值。AML可以明确的和对照组区分,AUC为0.655(95%CI:0.556-0.753; P = 0.009)。根据ROC曲线分析的结果,确定Foxo3表达的阈值为0.856,敏感性和特异性分别为44.7%和87.7%。类似地,CIRC-FOXO3可以区分AML患者与对照组,AUC为0.633(95%CI:0.523-0.746; P = 0.041),circ-Foxo3的阈值为0.233,敏感性和特异性分别为62.1%和75%。同时研究发现,Foxo3和circ-Foxo3表达呈现正相关。

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图2:Foxo3和circ-Foxo3的表达为鉴定AML患者提供了诊断工具。a. AML患者中Foxo3;ROC分析显示Foxo3的曲线下面积(AUC)为0.655(P= 0.009);b. AML患者中的circ-Foxo3,ROC分析表明Foxo3的曲线下面积(AUC)为0.633(P= 0.041)。

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图3: 用Spearman相关检验进行细胞系和AML患者中Foxo3和circ-Foxo3表达的相关性分析。 a.在细胞系中,Foxo3和circ-Foxo3正相关(R = 0.986 P = 0.0021);b.在AML患者中,Foxo3和circ-Foxo3正相关(R = 0.63 P <0.001)

 

根据Foxo3表达的临界值0.856 ,将AML患者分为两组,即Foxo3高表达组和低表达组,分析发现:性别,年龄,白细胞(WBC),血红蛋白(HB),血小板(PLT),肿瘤原始细胞百分比,核型分类,WHO分类和其他七个基因突变方面均无统计学差异。

 

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表2: AML患者与Foxo3表达的临床表现比较

 

作者对Foxo3高表达组和Foxo3低表达组患者进行了Kaplan-Meier生存曲线分析。研究发现,有趋势表明 Foxo3高表达组患者的生存时间(95%CI,15.75–29.42个月,中位值,10个月)比Foxo3低表达组患者长(95%CI,10.54–22.46个月,中位值, 7个月)(P = 0.192)。在非M3患者中,Foxo3高表达组患者的总生存(OS)时间(95%CI,12.90–26.74个月,中位值,9个月)比Foxo3低表达组患者OS长(95%CI,5.09–12.08个月,中位值,4个月)(P = 0.002)。在正常核型患者,Foxo3高表达组患者的总体生存时间(95%CI,12.23-36.33月,中位值,7个月)显著长于Foxo3低表达组患者(95%CI,5.31-16.24月,中位值(6个月)(P = 0.034)。在中等和高风险组中,Foxo3低表达组患者的生存时间(95%CI,4.22–10.69个月,中位数,3.5个月)比Foxo3高表达组患者短(95%CI,10.91–25.13个月,中位数,6个月)(P = 0.004)。此外,在非M3,低风险和正常核型组中,具有高Foxo3表达水平的患者的无白血病生存时间(LFS)要比低水平患者更长。作者还对AML患者的这两个基因之间进行了Pearson分析。结果显示它们呈正相关(R = 0.63,P <0.001)。

 

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图4: Foxo3表达对AML患者总生存的影响

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图5: FOXO3表达对AML患者总生存的影响。a.正常的核型患者;b.中高风险患者;c.非M3患者。

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图6: FOXO3表达对AML患者无病生存时间的影响。a.正常的核型患者;b.中高风险患者;c.非M3患者。

 

文章还进行了单变量和多变量分析(COX回归模型),应用年龄(≤60岁vs.> 60岁)性别(男性对比女性),WBC(≥30×109/L与<30×109/L),HB(<110 g/L vs ≥110g/L),PLT(100×109/L vs.100 ×109/L),核型分类(有利,中等,较差),基因突变(突变型与野生型)和Foxo3表达状态(高与低)作为协变量。单因素分析表明,NPM1,年龄,核型分类和WBC计数是AML患者的独立危险因素。经过多因素分析,发现核型分类Foxo3表达和年龄是影响AML预后的因素。其中,Foxo3表达是一个保护因子。此外,核型分类和年龄也是不良预后因素。FOXO3和CIRC-FOXO3的表达对AML患者65岁以下和中间组的总体生存时间无影响。

 

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表3 AML患者总生存率的单因素和多因素分析

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图7: FOXO3和CIRC-FOXO3的表达对AML患者65岁以下和中间组的总体生存时间的影响。a. Foxo3; b. circ-Foxo3

 

研究结论

 

综上,研究发现在AML患者中circ-Foxo3和Foxo3的低表达是常见的,而Foxo3的高表达的患者往往有更好的预后趋势。

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参考文献:Zhou J et al .BMC Cancer. 2019 Sep 18;19(1):930. doi: 10.1186/s12885-019-5967-8.

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